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陽離子脂質(zhì)技術(shù)分享

更新時(shí)間:2021-08-25   點(diǎn)擊次數(shù):1342次

本期文章AVT小編將給您帶來陽離子脂質(zhì)技術(shù)分享。陽離子脂質(zhì)一般由帶正電的頭基通過連接鍵(如酰胺鍵、酯鍵和醚鍵)與疏水尾基(膽固醇或脂肪鏈)相連組成,其結(jié)構(gòu)是決定細(xì)胞毒性和轉(zhuǎn)染效率的重要因素。


隨著脂質(zhì)體技術(shù)的不斷發(fā)展,研究者們致力于開發(fā)新型的合成脂質(zhì)以提高脂質(zhì)體的載藥能力,于是陽離子脂質(zhì)應(yīng)運(yùn)而生,用于有效裝載帶負(fù)電的藥物,尤其是對于核酸藥物的遞送備受關(guān)注。常用的永jiu帶電的陽離子脂質(zhì)有3類:單價(jià)陽離子脂質(zhì)DOTAP、DOTMA、DIMRIE和DOTIM,多價(jià)陽離子脂質(zhì)DOGS和DOSPA,陽離子膽固醇衍生物DC-Chol和BGTC。


永帶電的陽離子脂質(zhì)的缺陷在于它會通過活Toll樣受體4(TLR4),刺激產(chǎn)生炎性因子IL-6和TNF-α,從而引發(fā)免疫反應(yīng)。目前的解決方法是著力于開發(fā)不飽和的可電離的陽離子脂質(zhì),將可質(zhì)子化的胺基作為頭基,用不飽和酰基鏈提高轉(zhuǎn)染效率。第1代pKa為6.5的可電離陽離子脂質(zhì)1,2-二羥基-3-二甲基氨基丙烷(DLin-DMA)在pH 4條件中帶正電可有效封裝帶負(fù)電的藥物,靜脈注射后在pH 7.4的生理?xiàng)l件下接近中性可防止與血清蛋白的非特異性相互作用并改善循環(huán)時(shí)間,通過吸附內(nèi)源性載脂蛋白E(ApoE)觸發(fā)肝細(xì)胞表面受體的攝取,經(jīng)內(nèi)吞作用進(jìn)入肝細(xì)胞,在細(xì)胞內(nèi)體酸性環(huán)境中質(zhì)子化并與帶負(fù)電的內(nèi)源性脂質(zhì)相互作用導(dǎo)致內(nèi)體膜失穩(wěn)從而逃逸至細(xì)胞質(zhì)。在DLin-DMA的基礎(chǔ)上,修改長度和不飽和度得到了許多可用的陽離子脂質(zhì),其中二油甲基-4-二甲基氨基丁酸酯(Dlin-MC3-DMA)是目前用來遞送siRNA有效的脂質(zhì),載體的進(jìn)一步優(yōu)化可通過摻入內(nèi)體逃逸促進(jìn)劑(如pH敏感的聚合物或肽)或設(shè)計(jì)更安全有效的可電離脂質(zhì)來實(shí)現(xiàn)。


siRNA藥物Onpattro®(Patisiran陽離子脂質(zhì)體注射液)于2018年獲批上市,這也是首用于治轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(hATTR)引起的神經(jīng)損傷的藥物,這款藥物中使用的關(guān)鍵脂質(zhì)即為可電離陽離子脂質(zhì)Dlin-MC3-DMA。此外,也有許多陽離子脂質(zhì)體藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn),如遞送紡錘體驅(qū)動蛋白(KSP)-siRNA和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)-siRNA的ALN-VSP02脂質(zhì)體,遞送分化簇31(CD31)-siRNA和血管生成素(TIE-2)-siRNA的AtuPLEX脂質(zhì)體,以及MediGene公司的Endo TAG-1(紫杉醇陽離子脂質(zhì)體)和石藥控股集團(tuán)有限公司的紫杉醇陽離子脂質(zhì)體。


由于肝臟不連續(xù)脈管系統(tǒng)的內(nèi)在蓄積,陽離子脂質(zhì)體已被證明可有效治肝臟相關(guān)疾病(如hATTR和脂質(zhì)代謝疾?。?,而對于肝外遞送,靶向配體的修飾是較有希望的研究方向。Chen等用陽離子脂質(zhì)體包載低氧誘導(dǎo)因子1α(HIF1α)-siRNA,通過摻入葉酸/油酸-二酰化低聚殼聚糖實(shí)現(xiàn)葉酸配體的修飾,免疫印跡實(shí)驗(yàn)和凋亡測試表明此脂質(zhì)體減少了HIF1α相關(guān)蛋白的產(chǎn)生并誘導(dǎo)了耐缺氧黑色素瘤細(xì)胞的凋亡,增強(qiáng)了HIF1α-siRNA的抗黑色素瘤活性。此外,核酸與化藥的共遞送系統(tǒng)也是目前的研究熱點(diǎn),比如Wang等將化療藥物吉西他濱和骨髓細(xì)胞白血病蛋白1(Mcl-1)- siRNA共載于陽離子脂質(zhì)體,結(jié)果顯示出協(xié)同增強(qiáng)的抗腫liu作用并克服了吉西他濱的耐藥性。陽離子脂質(zhì)體技術(shù)的發(fā)展對核酸藥物的開發(fā)意義重大,可以展望今后若能對患者轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行測序,基于RNA療法的個(gè)性化醫(yī)學(xué)指日可待。



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